Immunological induction with thymoglobulin: reduction in the number of doses in renal transplant from deceased donor / Indução imunológica com timoglobulina: redução no número de doses em transplante de rim com doador falecido

ABSTRACT Objective: To compare three different regimens of thymoglobulin induction. Methods: One hundred seventy two patients submitted to renal transplantation from a dead donor were divided into three groups according to the total number of thymoglobulin doses used in the post-transplantation surgery: Group 1, until 14 doses - May 2002 to June 2004 (n = 48); Group 2, until 7 doses - July 2004 to December 2006 (n = 57); Group 3, until 4 doses - January 2007 to July 2009 (n = 67). The three groups were compared according to the main outcomes. Results: The main demographic differences among the groups were: greater dialysis time in Group 3 (p < 0.001 for Group 1; and p = 0.04 for Group 2); donor age, greater in Groups 2 and 3 (p = 0.02; p = 0.01, respectively); and cold ischemia time progressively greater from Group 1 to 3: 19.5 ± 5.1 to 24.6 ± 5.7 hours (p < 0.001). In relation to the inhibitor of calcineurin, the relation Tac/Csa was 14.6/66.7% in Group 1, 78.9/12.3% in Group 2 and 100/0% in Group 3. Reflecting the increase in cold ischemia time, the incidence of delayed graft function was 64.6%, 68.4% e 82.1% in Groups 1, 2 and 3, respectively (p = ns). The incidence of acute rejection was similar in the three groups: 16.7% (1); 16.3% (2) and 16.4 (3) - p = ns. The prevalence of viremia for cytomegalovirus was 61.7% in Group 1, 66.1% in Group 2 and 83.3% in Group 3 (p = ns). There were no difference related to the number of infected cells with cytomegalovirus in antigenemia, according to the groups, however, patients in Group 3 had an earlier diagnosis: from 64.3 ± 28.5 days in Grup 2, to 47.1 ± 22.5 days, in Group 3, p < 0.001. Survival of the graft in one year was 89.6%, 92.9% and 91.0%, in Groups 1, 2 and 3, respectively (p = ns). The graft function was much better with the lower doses of thymoglobulin: Group 1: 57.0 ± 20.0 mL/min; Group 2: 67.0 ± 18.4 mL/min (p = 0.008); Group 3: 71.2 ± 18.4 mL/min (p < 0.001, Group 1 versus Group 3; p = 0.06, Group 1 versus Group 2). There was a significant reduction in the costs of induction protocol from U$ 7,567.02 to U$ 3,485.56 (p < 0.001). Conclusions: The total number of thymoglobulin doses for immunologic induction could be reduced in a safe and effective way, without a negative impact in graft rejection or survival, preserving renal function and being significantly cheaper.

RESUMO Objetivo: Comparar três regimes diferentes de indução com timoglobulina. Métodos: Cento e setenta e dois pacientes submetidos a transplante de rim com doador falecido foram divididos em três grupos, de acordo com o número total de doses de timoglobulina utilizada no pós-operatório: Grupo 1, até 14 doses - Maio de 2002 a Junho de 2004 (n = 48); Grupo 2, até 7 doses - Julho de 2004 a Dezembro de 2006 (n = 57); Grupo 3, até 4 doses - Janeiro de 2007 a Julho de 2009 (n = 67). Os três grupos foram comparados de acordo com os principais desfechos. Resultados: As principais diferenças demográficas entre os três grupos foram: tempo em diálise, que foi maior no Grupo 3 (p < 0,001 para o Grupo 1; p = 0,04 para o Grupo 2); idade do doador, maior nos Grupos 2 e 3 (p = 0,02; p = 0,01, respectivamente); e o tempo de isquemia fria, progressivamente maior do Grupo 1 ao 3: 19,5 ± 5,1 para 24,6 ± 5,7 horas (p < 0,001). Em relação ao inibidor de calcineurina utilizado, a relação entre Tac/Csa foi de 14,6/66,7% no Grupo 1, 78,9/12,3% no Grupo 2 e de 100/0% no Grupo 3. Refletindo o aumento no tempo de isquemia fria, a incidência de delayed graft function foi de 64,6%, 68,4% e 82,1% nos Grupos 1, 2 e 3, respectivamente (p = ns). A incidência de rejeição aguda foi semelhante nos três grupos: 16,7% (1), 16,3% (2) e 16,4% (3) - p = ns. A prevalência de viremia para citomegalovírus foi de 61.7% no Grupo 1; 66,1% no Grupo 2; e 83,3% no Grupo 3 (p = ns). Não houve diferenças quanto ao número de células infectadas com o citomegalovírus na antigenemia, de acordo com os grupos; entretanto, os pacientes do Grupo 3 tiveram diagnostico mais precoce: de 64,3 ± 28,5 dias no Grupo 2, para 47,1 ± 22,5 dias no Grupo 3 (p < 0,001). A sobrevida do enxerto em um ano foi de 89,6%, 92,9% e 91,0%, nos Grupos 1, 2 e 3, respectivamente (p = ns). A função do enxerto foi substancialmente melhor com menor número de doses de timoglobulina: Grupo 1: 57,0 ± 20,0 mL/min; Grupo 2: 67,0 ± 18,4 mL/min (p = 0,008); Grupo 3: 71,2 ± 18,4 mL/min (p < 0,001, Grupo 1 versus Grupo 3; p = 0,06, Grupo 1 versus Grupo 2). Houve uma redução significativa no custo do protocolo de indução de U$ 7.567,02 para U$ 3.485,56 (p < 0,001). Conclusão: O número total de doses de timoglobulina para indução imunológica pôde ser reduzido de forma segura e eficaz, sem impacto negativo na incidência de rejeição ou sobrevida do enxerto, com preservação da função renal, sendo significativamente mais barato.

Diagnosis and treatment of acute antibody-mediated rejection in renal transplant: the role of C4d and donor-specific antibody identification / Diagnóstico e tratamento da rejeição aguda mediada por anticorpo no transplante renal: papel do C4d e da pesquisa de anticorpo específico contra o doador

Objective: To evaluate the incidence of antibody-mediated rejection after the C4d and donor specific antibody detection was provided by Luminex in renal transplantation biopsies; to compare acute antibody-mediated rejection characteristics as related to acute cellular rejection; to evaluate the impact on the incidence of acute antibody mediated rejection after the utilization of cross match test by flux cytometry and the detection of pre-transplantation donor specific antibody in patients with previous history of exposition to alloantigens. Methods: One hundred twenty-four renal transplanted patients were evaluated through the detection of C4d in early biopsies of those presenting graft dysfunction and the detection of antibody against donor when C4d was positive. The acute antibody mediated rejection was treated by plasmapheresis and intravenous immunoglobulin. Results: The incidence of acute rejection was 18.8%, being the acute cellular rejection 14.9% and acute antibody mediated rejection 6.6%. When both were compared, the acute antibody-mediated rejection were earlier than the acute cellular rejection (12.5 versus 59.9 days, p = NS), being more frequent in female patients (75 versus 29%, p = 0.05), with deceased donors (75 versus 33%, p = 0.09), with higher dialysis time (87.7 versus 47.4, p = 0.03), greater number of transfusion episodes (4.6 versus 1.4, p = 0.02), greater panel reaction activity (28.0 versus 4.8, p = 0.03) and more frequently in re-transplanted patients (50 versus 5.6%, p = 0.02). Delayed graft function was more frequent in antibody mediated rejection (100 versus 50%, p = 0.02). All patients with acute cellular rejection reversed graft function after treatment, with 100% graft survival after one year. Among patients with acute antibody-mediated rejection, the treatment with plasmapheresis and immunoglobulin was efficient in reducing the titers of donor specific antibody (2605 versus 202 mfi, p < 0.001), but 3/8 of patients evolved to graft loss, making graft survival of 62.5% (p < 0.001). Conclusions: The routine use of detecting C4d and donor specific antibody increased the incidence of acute rejection. Acute antibody-mediated rejection presented clinical profile and therapeutic response different from acute cellular rejection, identifying a worse prognosis as well as therapeutic success.

Objetivo: Avaliar a incidência da rejeição mediada por anticorpo depois de instituída a pesquisa de C4d em biópsias de rim transplantado e pesquisa de anticorpo específico de doador pelo Luminex; comparar as características da rejeição aguda mediada por anticorpo em relação à rejeição aguda celular; avaliar o impacto na incidência de rejeição aguda mediada por anticorpo após utilizar a prova cruzada por citometria de fluxo e pesquisa de anticorpo específico de doador pré-transplante em pacientes com histórico de exposição prévia à aloantígenos. Métodos: Foram avaliados 124 pacientes transplantados renais, com pesquisa de C4d em biópsias precoces em pacientes com disfunção do enxerto e pesquisa de anticorpo contra o doador quando o C4d foi positivo. A rejeição aguda mediada por anticorpo foi tratada com plasmaferese e imunoglobulina intravenosa. Resultados: Foi encontrada uma incidência de rejeição aguda de 18,8%, com frequência de episódios de rejeição aguda celular de 14,9% e de rejeição aguda mediada por anticorpo de 6.6%. Quando comparados com rejeição aguda celular, os episódios de rejeição aguda mediada por anticorpo foram mais precoces (12,5 versus 59,9 dias, p = NS), sendo mais frequentes em pacientes femininas (75% versus 29%, p = 0,05), com doadores falecidos (75% versus 33%, p = 0.09), com maior tempo de diálise (87,7 versus 47,4, p = 0,03), maior número de transfusões (4,6 versus 1,4, p = 0,02), maior atividade contra painel (28,0 versus 4,8, p = 0,03) e mais frequentemente retransplantados (50 versus 5,6%, p = 0,02). Função retardada do enxerto foi mais frequente nos pacientes com rejeição aguda mediada por anticorpo (100 versus 50%, p = 0,02). Todos os pacientes com rejeição aguda celular reverteram a função do enxerto após o tratamento, com sobrevida do enxerto, em um ano, de 100%. Entre os pacientes com rejeição aguda mediada por anticorpo, o tratamento com plasmaferese e imunoglobulina foi eficiente em reduzir os títulos de anticorpo específico de doador (2.605 versus 202 mpi, p < 0,001), mas 3/8 pacientes evoluíram para perda do enxerto, conferindo sobrevida do enxerto de 62,5% (p < 0,001). Conclusões: O uso rotineiro da pesquisa de C4d e anticorpo doador específico aumentou a incidência de rejeição aguda. A rejeição aguda mediada por anticorpo apresentou perfil clínico e resposta terapêutica diferentes da rejeição aguda celular, conferindo-lhe pior prognóstico e pior resposta terapêutica.

Timoglobulina como terapia de indução: proteção contra a lesão de isquemia e reperfusão / Thymoglobulin as an induction therapy: protection against ischemia and reperfusion injury

O objetivo deste trabalho foi avaliar a função e a sobrevida do enxerto em pacientes com alto risco para NTA (necrose tubular aguda) e determinar o impacto dessa lesão na função do enxerto renal em pacientes utilizando protocolo de indução com timoglobulina. Timo foi usado com monitoramento da contagem de células CD3+. Avaliaram-se a sobrevida e a função do enxerto ao final de um ano. Setenta e oito pacientes que receberam rim de doador cadáver com o referido protocolo foram avaliados em dois anos de acompanhamento. Tempo de isquemia fria foi de 19,9 ± 4,89 horas. O total de doses de timoglobulina foi 7,48 ± 3,79. Contagem de CD3+: 19,3 ± 22,5. Ocorreu rejeição aguda em 14,1% dos casos, NTA em 66,6% e infecção pelo CMV em 55,1%. A sobrevida do enxerto em um ano foi de 95,9%, com creatinina de 1,56 ± 0,53 mg/dl. Pacientes que apresentaram NTA tiveram maior tempo de hospitalização (18,8 ± 6,1 x 10,4 ± 4,3dias p = < 0,001) e pior creatinina sérica ao fim de um ano (1,66 ±0,47 x 1,39 ± 0,6 mg/dl, p = 0,003). A única variável relacionada com a função do enxerto foi a idade do doador (> 38 anos, RR = 3,43 p <0,001). A indução com timoglobulina conferiu excelente sobrevida ao enxerto, com baixo índice de rejeição aguda e preservação da função do enxerto até o segundo ano após o transplante, a despeito da elevada prevalência de NTA.